Dans la Colombie rurale, Maria Alvarez, âgée de dix-sept ans, fait un travail sans avenir qui consiste à enlever les épines des roses dans une usine et vit dans un appartement étroit avec sa grand-mère, sa mère, sa sœur célibataire Diana et le fils de cette dernière, Pacho. Lorsque son patron refuse de lui accorder une pause toilette, Maria se dispute avec lui et démissionne impulsivement. À la maison, sa famille, qui a besoin de l’argent qu’elle rapporte, insiste pour qu’elle présente ses excuses à son patron et qu’elle reprenne son travail, qui est le seul travail disponible dans la région. Par contre, ses amies la félicitent d'avoir pu « botter des fesses ».

Lors d'une soirée sur la place locale, Maria et son amie Blanca font la connaissance de Franklin, un beau jeune homme. Un autre jour, Maria dit à son petit ami, Juan, qu’elle est enceinte, puis provoque délibérément une dispute lorsqu’il lui propose de l’épouser, sur la question de savoir s’ils vivraient dans l’appartement de sa famille ou dans le sien. Admettant qu'elle ne l'aime pas, elle rompt avec lui en disant qu'elle veut plus qu'une vie comme celle de sa sœur.

 En attendant un bus pour la ville, où elle cherche du travail comme femme de ménage, Maria rencontre à nouveau Franklin, qui monte sur sa moto. Il l’emmène et lui propose de la présenter à quelqu'un qui pourrait l’engager comme « mule » de la drogue. Au début, Maria n’est pas intéressée, ayant entendu des récits de mise en garde au sujet des trafiquants d’héroïne incarcérés, mais, n'ayant pas d'autres options, elle accepte de passer un entretien.

Franklin l'emmène rencontrer un homme d'âge moyen apparemment doux, Don Javier, qui lui demande si elle a un petit ami, si elle a des problèmes digestifs et si elle est facilement effrayée. Satisfait de ses réponses, Javier explique que le travail consiste à se rendre à New York par avion avec la contrebande et, après être passé par la douane américaine, à la livrer à ses collègues. Il lui dit que son travail paie sept à huit millions de pesos, soit environ 5 000 dollars. Pour la tenter, Javier donne à Maria un rouleau de billets.

Indécise à l’idée de prendre le travail de mule, Maria rend visite à Lucy, qui a fait le voyage deux fois à New York. Lucy explique qu'elle espérait retrouver sa sœur, Carla Aristizabel, qui a émigré à New York il y a quatre ans. Les deux fois où Lucy est allée à New York auparavant, elle avait trop honte de travailler comme mule pour contacter Carla. En utilisant de gros raisins pour remplacer les boulettes d’héroïne, Lucy montre comment les avaler en entier sans s’étouffer. Elle dit qu'une mule est censée avaler soixante à soixante-dix boulettes de poudre d'héroïne enrobées de latex, puis les excréter après son arrivée. Elle avertit Maria de s'assurer que les boulettes sont bien emballées, car se elles se rompent dans l'estomac, la personne mourra d'une overdose d'héroïne.

Maria apprend plus tard que Franklin a également contacté Blanca, qui a irrévocablement accepté de faire le voyage. Après avoir dit à sa famille qu'elle avait pris un travail de bureau en ville, Maria retourne voir Javier qui lui donne des médicaments pour ralentir sa digestion, après quoi elle avale douloureusement soixante-deux boulettes d'héroïne. Ensuite, elle reçoit 800 dollars, avec promesse de paiement intégral après la livraison, un billet d'avion aller-retour pour New York et un passeport. Enfin, elle est prévenue que sa famille sera blessée si ne serait-ce qu’une des boulettes n’est pas livrée. À l'aéroport, Maria repère Blanca, Lucy et une quatrième mule. Pendant le vol, Lucy commence à se sentir malade et donne à Maria l'adresse de Carla dans le Queens.

Peu après son atterrissage à New York, la quatrième mule est arrêtée et des agents des douanes suspicieux fouillent et interrogent Maria. Bien que les fonctionnaires veuillent lui faire passer une radiographie de l’estomac, la loi les en empêche quand ils découvrent qu'elle est enceinte. Incapable de prouver que Maria est une contrebandière, les fonctionnaires la libèrent. À l’extérieur de l’aéroport, Maria, Lucy et Blanca sont emmenées de force dans une voiture par deux jeunes hommes brutaux et conduites dans une chambre d’hôtel du New Jersey, où les femmes reçoivent des laxatifs.

Dans les heures qui suivent, les femmes excrètent les boulettes en prenant soin de les compter et les lavent. Maria et Blanca se sont débarrassées des boulettes avec succès, mais Lucy devient de plus en plus malade, malgré les tentatives de Maria pour l'aider. En se réveillant d'une sieste, Maria voit les hommes emporter Lucy et découvre ensuite du sang dans la baignoire. Soudain, se rendant compte à quel point elles sont en danger, Maria réveille Blanca et elles s'enfuient avec les boulettes avant que les hommes ne reviennent. 

Bien qu’elles soient incapables de parler anglais, elles se déplacent en taxi jusqu’à l’adresse de Carla, mais ne trouvent personne à la maison. Blanca commence à agir de façon erratique et rechigne à entrer dans l'immeuble de Carla, et lorsque le chauffeur de taxi impatient les bloque, elle s'en va seule. Maria attend, cependant, et lorsqu'une Carla enceinte et son mari Pablo arrivent, ils autorisent Maria à rester temporairement dans leur petit appartement après avoir expliqué qu'elle est une amie de Lucy et qu’elle est seule dans la ville. N'ayant nulle part où aller, Blanca revient, jetant des soupçons sur l'histoire de Maria.

Carla les emmène rencontrer Don Fernando, un expatrié colombien généreux, connu dans la communauté pour aider son peuple. Blanca, au grand désarroi de Maria, refuse son aide et, tout en tripotant son sac à main, exhibe involontairement les boulettes cachées à l'intérieur. En voyant l'héroïne, Fernando leur conseille de rendre la drogue avant que leurs familles ne soient blessées. Dehors, Blanca et Maria se disputent et se séparent à nouveau. En explorant le quartier, Maria découvre une clinique prénatale où, lors d'un examen, elle fait une échographie et entend les battements de cœur de son bébé.

Avant de partir, elle accepte un rendez-vous pour deux semaines plus tard, même si elle ne s'attend pas à être en ville. Elle retourne ensuite au bureau de Fernando où il lui montre la photo d'une femme retrouvée morte l'estomac éventré. Maria identifie la femme comme étant Lucy. Fernando lui ordonne de parler à Carla à propos de sa sœur, mais Maria constate qu’elle est incapable de le faire et déclare à la place qu’elle a décidé de retourner en Colombie. Carla, croyant que Maria a simplement le mal du pays, essaie de l’encourager à rester en lui expliquant que bien que la maison lui manque, elle est fière d’envoyer de l’argent à sa famille et reconnaissante pour les opportunités que son enfant à naître aura. Lorsque Fernando appelle Carla pour prendre des dispositions pour renvoyer le corps de Lucy en Colombie, Maria tente à nouveau de s'expliquer. Carla, sous le choc et en deuil, se rend compte que Maria lui a menti et la bannit, ainsi que Blanca, de sa résidence.

Les jeunes femmes contactent alors les malfrats, qui, après les avoir menacées, prennent les boulettes et refusent de les payer. Mais lorsque Maria tient tête aux malfrats, ils lui remettent l’argent. Bien que Maria demande la part de Lucy pour payer son enterrement, les hommes refusent. Maria donne alors à Fernando son propre argent pour envoyer le corps de Lucy chez elle. Tout en lui rendant hommage au funérarium, elle dit au revoir à Carla et, avec Blanca, retourne à l'aéroport avec l'intention de rentrer chez elle. Alors qu'elles s'apprêtent à monter à bord de l'avion, Maria, tenant dans sa main le sonogramme de son bébé et la carte de rendez-vous à la clinique, décide de rester sur place.

• Comment le problème mondial de la drogue et les régimes de contrôle des drogues recoupent-ils l'égalité des genres et l'autonomisation des femmes ?
• Comment se fait-il que les femmes se voient souvent déléguer des postes de bas rang, peu rémunérés et à haut risque dans les groupes criminels organisés ?
• Si Maria avait été arrêtée et jugée pour trafic de drogue, pouvez-vous citer des facteurs atténuants et aggravants dans cette affaire ?
• Les passeurs de drogue devraient-ils recevoir des peines au même niveau que les trafiquants plus sérieux et organisés ? Quelles sont les meilleures pratiques suivies par certains pays en utilisant des règles de proportionnalité des peines pour juger les mules de la drogue ?

Basé sur une affaire réelle, Midnight Express raconte l’histoire dramatique d’un jeune touriste américain qui tente d’introduire en contrebande deux kilos de haschich hors de Turquie, mais qui est pris à l’aéroport. Il est arrêté et finalement condamné à 30 ans de réclusion criminelle dans une prison turque. Billy Hayes (Brad Davis) subit les dures et violentes réalités du système carcéral de cette période. Il retrouve espoir quand son père (Billy Kellin) arrive des États-Unis pour obtenir sa libération. Les efforts de son père échouent, cependant, et confronté à des conditions de détention horribles, Billy choisit d’essayer de s’évader de prison et de prendre le « Midnight Express » (argot carcéral pour une évasion vers la liberté).

Le film montre à quel point le comportement idiot de Billy en tant que jeune homme l'a mis dans des circonstances sur lesquelles il n'avait aucun contrôle. Les tribunaux turcs ont utilisé Billy Hayes comme exemple, le condamnant à plus de 30 ans de prison en tant que trafiquant de drogue. Hayes avait finalement deux choix pour la libération : les appels interjetés par son avocat, sa famille et le gouvernement américain (qui avaient échoués), ou le "Midnight Express" (un pari dangereux pour tenter de s'échapper).

Le film est basé sur un livre du même nom, écrit par Billy Hayes à propos de cette expérience. Le film a été nominé pour le meilleur film de l'année et a remporté deux Oscars pour le meilleur scénario (Oliver Stone) et la meilleure musique originale (Giorgio Moroder).